BİYOTEKNOLOJİK İLAÇLAR

Biyolojik ve Biyobenzer Ürünlerin Üretimi, Kalitesi, Preklinik-Klinik Çalışmaları ve Güvenliliği

ONKOLOJİ ALANINDA KLİNİK ÇALIŞMALARDA DEĞİŞTİRİLEBİLİRLİK

Prof. Dr. İrfan Çiçin

Değiştirilebilirlik switch, automatic substitution ve interchangeability terimleriyle tanımlanan ve zaman zaman anlam kargaşası yaşanan bir kavramdır.


Monoclonal Antibody Biosimilars in Oncology: Critical Appraisal of Available Data on Switching. Declerck P, Bakalos G, Zintzaras E, Barton B, Schreitmüller T. Clin Ther. 2018 May;40(5):798-809.’den uyarlanmıştır.


Değiştirilebilirliğe dair tanımlar ve yaklaşımlar (Bkz.: Bölüm V, Biyobenzer İlaçlarda Değiştirilebilirlik, Prof. Dr. M. Cem Ar) bölümünde tartışıldığı için bu bölümde sadece klinik çalışmalar çerçevesinde değerlendirmeler yapılacaktır.

EMA, biyobenzerliği gösterilmiş ilaçların değiştirilebilirlik uygulamalarını ülkelerin kendi düzenlemelerine bırakmaktadır (1). FDA ise bir ürünün değiştirilebilir olması için klinik çalışmayla interchangeability’nin gösterilmesini istemektedir (53,54). Literatürde interchangeability’e yönelik az sayıda çalışma vardır (Tablo 1).



FDA interchangeability hakkındaki rehberi, değiştirilebilirliğin gösterilmesi için klinik çalışma tasarımında en az 3 değiştirme uygulaması (hasta başına) yapılmasını önermektedir (53). Kılavuzda biyobenzer ürünün referans ürün koluna devam tedavisi olarak eklenmesi ve bir kolun yine referans kol olarak devam etmesi önerilir (Şekil 1). Birincil sonlanım noktası olarak FK ve FD (eğer mümkünse) değerlendirme önerilmektedir. Çünkü bu değerlendirmeler genellikle immünojenisite veya ortaya çıkabilecek diğer sonuçları açısından yüksek duyarlılığa sahiptir. FK ve FD parametrelere ek olarak immünojenisite ve güvenlilik profilinin değerlendirilmesi gerekmektedir. Etkililik sonlanım noktaları ise destekleyici olabilir; ancak FDA etkililik sonlanım noktalarının immünojenisite ve diğer maruziyet sorunları için yapılan sınırlı sayıda ve zamandaki bir çalışmadan ziyade geniş çalışmalarla değerlendirilebileceğini belirtmektedir (53,54).

Klinik çalışmalar hekim ya da eczacı inisiyatifinde her bir vizitte tedavisi devam eden bir hastada biyobenzer-referans ürün değişiminin yanıtını oluşturmaz. Klinik çalışmalar ardışık kullanım tasarımlarıyla özellikle değişim durumunda immünojenisite endişelerine yanıt oluşturmaya çalışır. Dolayısıyla referans ürünle biyobenzer(ler)in aynı hastada rastgele düzensiz arka arkaya kullanılmasına dair uygulamaların etkililik ve güvenlilik belirsizliğini ortadan kaldırmamaktadır. Interchangeable bir ürünün switch ve automatic substitution uygulamalarının sağlık otoritelerince düzenlenmesi ve kontrolüyle hekimlerin bu konudaki yaklaşımları kritik önemini koruyacaktır.



Klinik Çalışmalar ve Ekstrapolasyon

Biyobenzer ürünün referans bir ürünle karşılaştırmalı bir çalışmayla benzerliğinin gösterilmesinden sonra her bir endikasyon için klinik çalışma olmaksızın referans ürünle aynı endikasyonlarda kullanılmasına ekstrapolasyon (endikasyon genişletme) denmektedir (1,44). Biyobenzer klinik çalışmaların amacı referans ürünle biyobenzer arasındaki temel araştırmalarla gösterilmiş benzerlik sonrası klinik etkililik ve güvenlilik açısından rezidüel belirsizliği ortadan kaldırmak ve benzerliği klinik olarak doğrulamaktır. Bu nedenle de ürünün insanda etkililiği ve güvenliliğinin endikasyon bazında gösterilmesinden ziyade etkililik ve güvenlilik parametrelerini güvenilir şekilde gösterecek hassas ve homojen bir hasta popülasyonunda referans ürünle karşılaştırılmalı değerlendirilmesi yeterli görülmektedir.

Aşağıda özetlenmiş gerekliliklerin ekstrapolasyon öncesi değerlendirmesi yapılır ve ekstrapolasyonun uygun bulunması durumunda her bir endikasyon için klinik çalışma olmaksızın referans ürünün farklı endikasyonlarında biyobenzerler kullanılabilir (1);

  • Her bir endikasyonda aynı olan ve iyi bilinen bir etki mekanizmasının var olması
  • Hedef reseptörün tanımlanmış olması
  • Endikasyonlar arasında etkililik ve güvenliliği değiştirecek hasta ve hastalığa bağlı faktörlerin olmaması
  • Molekülün fonksiyonel parçasının iyi biliniyor olması
  • Biyobenzer geliştirme sürecinde delillerin toplamının değerlendirilmesi
  • Analitik ve fonksiyonel değerlendirmede potansiyel belirsizliklerin durumu
  • Biyobenzer için kabul edilebilir güvenlilik durumunun tanımlanmış olması
  • Artmış immünojenisitenin dışlanmış olması
  • Ek testler gerekebilir; FK ve FD’yi etkileyebilecek hastalık durumunda FK ve FD değerlendirme gibi.

Biyobenzer ürünler sınırlı sayıda klinik çalışmada referans ilaçla etkililik ve güvenlilik açısından karşılaştırılmakta, daha sonra endikasyon genişletilerek yaygın olarak kullanılmaktadır. Biyobenzer ilaçların referans ürün kadar klinik çalışmaya sahip olmaması ve genel hasta popülasyonunda kullanılmamış olması nedeniyle farmakovijilans ve risk yönetimi her bir biyobenzer ürün için etkin uygulanmalıdır (1,44) (Bkz. Bölüm VIII, Biyolojik ve Biyobenzer İlaçlarda Farmakovijilans, İzlenebilirlik ve Risk Yönetimi, Prof. Dr. Semra Sardaş).

Biyobenzer geliştirme süreçleri her aşamada yüksek kalite ve karşılaştırmalı kontrol gerektiren süreçlerdir. FDA, EMA, WHO ve diğer otoriteler biyobenzer geliştirme süreçlerine dair değişik alanlarda kılavuzlar yayınlamıştır. Bununla beraber biyobenzer geliştirme süreçleri dinamik ve bilimsel kanıtlara dayalı ilerler. Kılavuzlar ya da uygulamalarda olmayan yeni yaklaşımların güçlü bilimsel temelleri olmalıdır. Çıkarımlardan ziyade yeni yöntem ve uygulamaların kanıt düzeyinde savunulması gerekir. Güvenlilik ve etkililiğin takibi açısından farmakovijilans ve risk yönetimi biyobenzer geliştirme ve kullanım süreçlerinin temel ve tamamlayıcı aşamaları arasında görülmelidir. Biyobenzerlik değerlendirmeleri kanıtların toplamı (totality of evidence for biosimilars) göz önünde bulundurularak yapılmalıdır (2-4).

KAYNAKLAR