BİYOTEKNOLOJİK İLAÇLAR

Biyolojik ve Biyobenzer Ürünlerin Üretimi, Kalitesi, Preklinik-Klinik Çalışmaları ve Güvenliliği

ROMATOLOJİ ALANINDA KLİNİK ÇALIŞMALARDA DEĞİŞTİRİLEBİLİRLİK

Prof. Dr. Sedat Kiraz
Dr. Öğr. Üyesi Levent Kılıç

Son yıllarda kullanıma giren biyolojik ilaçlar, birçok kronik hastalığın tedavisinde çığır açmışlardır. Ancak, biyolojik ilaçların gelişim ve üretim aşamaları oldukça zor, karmaşık ve maliyetli bir süreçtir.

Yüksek biyoteknoloji gerekliliği ve maliyeti klinik pratikte biyolojik ilaçların kullanımlarını sınırlamaktadır. Biyobenzer ilaçlar; halihazırda ruhsatlı bir orijinal biyolojik ilacın (referans ilaç) patent koruma süresi dolduktan sonra geliştirilen, orijinal biyoteknolojik ürünlerin bir versiyonu olan ilaçlardır. Referans biyolojik ürüne benzer etkililik ve güvenlilik profillerine sahiptirler. Bununla birlikte, maliyetleri ve fiyatları daha düşüktür (1-3). Biyobenzer ürünlerin kullanımının onaylanması ve referans ilacın mevcut endikasyonlarında ruhsatlandırılabilmesi için referans ilaca kalite, etkililik ve güvenlilik açısından benzerliğini gösteren kapsamlı çalışmalara ihtiyaç vardır. Avrupa İlaç Ajansı (EMA, European Medicines Agency) ve Amerikan Gıda ve İlaç Kurumu’nun (FDA, US Food and Drug Administration) biyobenzer ürünlerin onaylaması için gereken kanıtları, kapsamlı olarak neler yapılması gerektiğini detaylı bir şekilde anlatan kılavuzları güncellenerek yayınlanmaktadır (4,5). Maliyet ve fiyat açısından orijinal ilaca göre daha uygun olmaları, biyobenzer ürünlerin klinik pratiğimize hızlı ve artan bir şekilde girmelerini sağlamıştır. EMA bu konuda öncülük yaparak 2006 yılında, FDA 2015 yılından itibaren biyobenzer ilaçlar için ilk onay süreçlerini başlatmıştır. Amerika Birleşik Devletleri’nde biyobenzer ilaçların kullanımı daha yavaş ve ılımlı olsa da Avrupa Birliği ülkelerinde kullanımı son yıllarda hızla artmıştır ve bazı biyobenzerler %90’lık pazar payına ulaşmıştır. Haziran 2020 itibariyle EMA tarafından onaylanan biyobenzer sayısı 66, FDA tarafından onaylanan biyobenzer sayısı 27’dir. (4,5) Romatoloji alanında ruhsatlandırılmış biyobenzer ilaçların listesi de Tablo 1’de yer almaktadır. Ülkemizde ise 2009 tarihinden itibaren biyobenzer ilaçlar kullanım onayı almıştır (Tablo 2) (6). Özellikle biyolojik ilaç kullanımının yoğun olduğu gelişmekte olan ülkelerde, sağlık hizmeti yükünün azaltılması açısından, biyobenzer ilaçların klinik pratikte yaygın şekilde kullanımı daha da önem kazanmaktadır. Birçok biyobenzer ilacın klinik kullanımı onaylanmış olsa da uzun dönemde etkililik, güvenlilik, immünojenisite, endikasyon ekstrapolasyonu ve değiştirilebilirlik konularında bilgi eksiklikleri ve endişeler vardır. Bu bilgi eksiklikleri ve endişeler, biyobenzer ilaçların daha verimli ve etkin şekilde kullanımlarının önüne geçebilmektedir.





Klinik Endikasyonların Ekstrapolasyonu

Biyobenzer ilaçların geliştirilmesindeki temel neden, biyolojik ilaçların finansal maliyetini düşürerek, bu ürünlere erişimin kolaylaştırılması ve klinik kullanımlarının arttırılmasıdır. Bu beklentilerin gerçekleşebilmesi için endikasyon ekstrapolasyonu önemli bir basamaktır. Biyobenzer tıbbi bir ürün, referans ilacın onaylanmış bir endikasyonu için ruhsat gerekliliklerini karşıladığında, bu endikasyondan elde edilen kanıta dayanarak referans ürünün diğer endikasyonlarına çalışma yapılmaksızın biyobenzer ilacın ruhsatlandırılması olarak tanımlanabilir. “Endikasyonların ekstrapolasyonu” olarak bilinen bu işlem, referans ürünle daha önce yapılmış olan Faz III randomize kontrollü çalışmanın tekrarlanması ihtiyacının getirdiği maliyeti ve gecikmeleri ortadan kaldırır. Ancak, ekstrapolasyon birkaç endikasyonda kanıtlanmış klinik etkililik ve güvenlilikle birlikte, biyoanalitik benzerliğin diğer endikasyonlarda güvenlilik ve etkililik sağlayıp sağlamadığına dair endişeleri de ortaya çıkarmıştır (8-10). FDA ve EMA gibi sağlık otoriteleri, biyobenzer ürünlerin endikasyonların ekstrapolasyonuna yönelik kılavuzlar yayınlamıştır. Bu kılavuzlara göre endikasyon ekstrapolasyonunun geçerli sayılabilmesi için referans biyolojik ilacın, klinik olarak test edilmiş endikasyonları ve ekstrapole edilen endikasyonlardaki etki mekanizması, farmakokinetiği (biyodağılım dahil), immünojenisitesi ve güvenliliği benzer olmalıdır. Bu özelliklerden herhangi biri ekstrapole edilen bir endikasyon için farklıysa ek kanıtlar gereklidir (4,5).

Endikasyon ekstrapolasyon örneklerine bakacak olursak; örneğin, infliksimab biyobenzeri CT-P13’ün, kapsamlı bir şekilde yapılmış olan preklinik analitik ve fonksiyonel çalışmalarında referans ürünle oldukça benzer olduğu gösterilmiştir. Sonrasında, Romatoid Artrit (RA) (PLANETRA çalışması) ve Ankilozan Spondilit (AS) (PLANETAS çalışması) hastalarında yapılan randomize kontrollü çalışmalarda (RKÇ) etkililik, güvenlilik ve immünojenisitesi referans ürünle karşılaştırılabilir olarak bulunmuştur (11,12). Preklinik ve klinik çalışmalardan elde edilen bu veriler doğrultusunda, FDA referans infliksimabın daha önce onaylandığı diğer tüm hastalıklara CT-P13'ün endikasyon ekstrapolasyonunu onaylamıştır. Adalimumab biyobenzerleri (BI 695501 ve ABP 501), etanersept biyobenzeri (GP2015) ve infliksimab biyobenzerleri (SB2 ve PF-06438179 / GP1111) için de benzer süreçler ve kanıtlar doğrultusunda ilgili referans ürünlerinin onaylandığı tüm endikasyonlara ekstrapolasyonları onaylanmıştır (13-16). Her ne kadar inflamatuvar hastalıklarda onaylanan biyobenzerlerin hiçbiri pediyatrik yaş grubunda çalışılmış olmasa da CT-P13, SB2 ve PF 06438179 / GP1111 (ABD'de) pediyatrik Crohn hastalığının tedavisinde, CT P13 ve SB2 (Avrupa Birliğinde) pediyatrik Crohn hastalığı ve ülseratif kolit tedavisinde, BI 695501, ABP 501 ve GP2015 poliartiküler juvenil idiyopatik artritte endikasyon ekstrapolasyonu yapılarak onaylanmıştır (16). (Tablo 3)

“Endikasyonların ekstrapolasyonu” kavramı beraberinde bazı soruları da gündeme getirmiştir. Ekstrapolasyon konusundaki önemli sorulardan biri, referans ve biyobenzer ilacın etkililiklerini karşılaştıran ve ekstrapolasyon kararında temel alınan klinik çalışmalardaki hasta popülasyonunun uygun olup olmadığıdır. Bu soruya klinisyenlerin de yaklaşımı farklı olabilir. Romatoloji ve dermatoloji hekimleri romatoid artrit (RA) ve ankilozan spondilit (AS) hastalarında yürütülen biyobenzer ilaç çalışmalarının, psöriazis ve psöriatik artritli hastalara ekstrapole edilmesini destekleyebilirler. Bununla birlikte, gastroenteroloji hekimleri inflamatuvar bağırsak hastalıkları (İBH) olan hastaların tedavisinde aynı biyobenzer ilacın kullanımını desteklemek için bu verileri yeterli görmeyebilir. Aslında, bu itirazın temel nedeni tüm anti-TNF ilaçların genel olarak inflamatuvar artritlerde etkili olabilmesine rağmen, İBH’de bazı anti-TNF ilaçların etkisinin olmaması gerçeğidir (16). Bununla birlikte, bugüne kadar NOR-SWITCH gibi “gerçek yaşam” kontrollü çalışmasının sonuçları, DANBIO kayıt kütüğü verileri ve Crohn hastalığında pazarlama sonrası yapılan 54 haftalık bir RKÇ’nin ön sonuçları, biyobenzer CT-P13’ün referans infliksimab ile karşılaştırılabilir olduğunu göstererek, İBH’de endikasyon ekstrapolasyonu kavramını destekleyen kanıtlar sağlamıştır (17-19).

Biyobenzer ilaçların pediyatrik yaş grubuna ekstrapolasyonları farklı soruları akla getirmektedir. Bu ilaçlar çocuklarda yetişkinlerden daha hızlı şekilde metabolize edildiğinden, pediyatrik grupta ek farmakodinamik ve farmakokinetik çalışmalarla endikasyon ekspolarasyonunun desteklenmesi önemli olabilir.

Ayrıca, RA ve PsA örneklerinde olduğu gibi, farklı hastalık popülasyonlarının klinik çalışmalardaki değerlendirme parametreleri ve sonlanım ölçütleri çoğunlukla birbirinden farklıdır. Bu nedenle, bir hastalıkta klinik etkililiği göstermek, başka bir hastalıkta etkililiği tam olarak predikte etmeyebilir (9,16,20).

Diğer önemli nokta endikasyon ekstrapolasyonunun güvenliliğidir. Farklı hasta popülasyonlarına eşlik eden komorbiditeler, yardımcı ilaç kullanımı (romatoid artrit hastalarında sık metotreksat kullanımı gibi), anti ilaç antikorları geliştirme potansiyeli gibi faktörler güvenliliği etkileyebilir. Bunun yanında biyolojik ürünün doku penetrasyonu (bağırsak mukozası vs. sinoviyum) ve reseptöre bağlanma afinitesi gibi özellikler farklı hasta popülasyonlarında güvenliliği etkileyebilir. Biyobenzer ürünlerin klinik çalışmalarında güvenlilik değerlendirmeleri genellikle kısa sürelidir ve nadir advers olayları tanımlayamayabilir (20). Pazarlama sonrası güvenlilik takibi gerekir (Bkz. Bölüm VIII, Biyolojik ve Biyobenzer İlaçlarda Farmakovijilans, İzlenebilirlik ve Risk Yönetimi, Prof. Dr. Semra Şardaş).



Değiştirilebilirlik-Klinik Çalışmalar

Orijinal biyolojik ilaçtan biyobenzerine geçiş konusundaki bilgiler, özellikle RKÇ’lerin uzatma çalışmalarından ve gerçek yaşam verilerinden gelmektedir. İnfliksimab (INX) biyobenzerleri:
İlk infliksimab (INX) biyobenzer CT-P13’ün RA ve AS hastalarındaki etkililik ve güvenliliği, sırasıyla PLANETRA ve PLANETAS randomize kontrollü çalışmalarında (RKÇ) gösterilmiştir (11,12).

PLANETRA’nın açık etiketli uzatma çalışmasında (54 haftalık RKÇ’yi tamamlamış olan 302 RA hastası arasından) 158 hastaya 102. haftaya kadar CT-P13 (3 mg/kg), 144 hastaya 54 hafta boyunca orijinal INX verilmiş ve sonrasında 102. haftaya kadar CT-P13’e geçiş yapılmıştır. Her iki grupta 2. yılda benzer etkililik, tolere edilebilirlik ve anti ilaç antikoru (ADA) pozitiflik oranı gözlenmiştir (23). Benzer şekilde, PLANETAS’ın açık etiketli uzatma çalışmasında (54 haftalık RKÇ’yi tamamlayan 174 AS hastası arasında) 86 hastada CT- P13’e (5 mg/kg) geçiş yapılarak 62. haftadan 102. haftaya kadar uygulanmıştır. Her iki grupta 2. yılda benzer etkinlik, tolere edilebilirlik ve anti ilaç antikoru (ADA) pozitiflik oranı gözlenmiştir (24).

İkinci bir INX biyobenzer SB2’nin faz III RKÇ’sinin (54 haftalık, 584 RA hastası) uzatma çalışmasında INX alan 248 hastanın 195’i SB2’ye (n = 94) geçiş veya INX’te devam devam şeklinde (n = 101) randomize edilmiştir. SB2 201 hastada 78. haftaya kadar devam edilmiştir. Her iki grupta 54. ve 78. haftalardaki etkililik ve advers olay sıklığı benzerdir (25).

Japonya’da yapılan bir uzatma çalışmasında; Faz I/II çalışmalarda 54 haftalık INX tedavisini tamamlayan RA hastalarında, 62. haftada CT-P13’e (3 mg/kg’lık bir başlangıç dozu- 10 mg/kg kadar doz artışına izin) geçiş yapılmıştır. Birincil sonlanım noktası olan advers olay insidansı, her iki grupta benzer oranda gözlenmiştir (26).

Diğer bir INX biyobenzer, PF06438179/GP1111 (PF-SZ-IFX)’nin, INX (EU-Remicade) ile karşılaştırıldığı, REFLECTIONS çalışmasının (metototreksata yetersiz yanıtlı, orta-şiddetli aktif RA hastaları (n = 650); faz III, randomize, çift kör) ilk tedavi periyodunda (TP1:0-30.hafta arası) ACR20 yanıt oranları (14.hafta), güvenlilik ve immünojenisite profilleri benzer olarak bulunmuştur (27). REFLECTIONS çalışmasının uzatma çalışmalarında, 30. haftada PF-SZ-IFX alan hastalar PF-SZ-IFX’e devam ederken, IFX-EU alan hastalar IFX-EU’ya devam veya PF-SZ-IFX’e geçiş yapılarak yeniden randomize edilmiştir (TP2: 30.-54. haftalar arası; n = 566). 54 haftadan itibaren de (TP3; 54.-78. haftalar arası, n = 505) tüm hastalara açık etiketli olarak PF-SZ-IFX tedavisi uygulanmıştır. 30. hafta veya 54. haftada referans IFX-EU’den, biyobenzer PF-SZ-IFX tek geçişlerin yapıldığı gruplar ile 78 haftalık tedavi boyunca PF SZ-IFX alan grup arasında etkililik, güvenlilik ve imnünojenisite profilleri açısından klinik olarak anlamlı fark saptanmamıştır (28, 29).

Etanersept (ETN) biyobenzerleri
İlk ETN biyobenzer SB4’ün faz III RKÇ’sinde (24. ve 52 haftalarda, 596 RA hastasını içeren) referans ETN’ye benzer etkililik ve karşılaştırılabilir güvenlilik profili olduğu gösterilmiştir (30,31). Uzatma çalışmasında, 245 RA hastasının, 126’sında SB4 (SB4 / SB4) tedavisine devam edilmiş, 119 hastada ETN’den SB4’e (ETN / SB4) geçiş yapılmıştır. Uzatma döneminde SB4’te devam eden veya (ETN / SB4) geçiş yapılan hastalar arasında uzun süreli etkililiğin karşılaştırılabilir olduğu gösterilmiştir (32).

Diğer ETN biyobenzeri GP2015, EGALITY RKÇ’sinde, orta ve şiddetli kronik plak tipi psöriazis hastalarında ETN ile karşılaştırılmıştır. Çok geçişli bir stratejiyi karşılaştıran tek çalışmadır. İlk 12 haftalık paralel grup periyodundan sonra, hastalar 6 haftalık aralıklarla 3 kez tedavi değişikliği veya başlangıç ilaçla tedavi şeklinde randomize edilmiştir. 52. haftada tedavi kolları arasında etkililik ya da güvenlilik açısından fark saptanmamış ve çoklu geçişin güvenli ve etkili olduğunu göstermiştir (13,33).

Adalimumab (ADM) biyobenzerleri
İlk adalimumab biyobenzer ABP 501, RA’lı hastalarında tek kollu, faz III çalışmasının açık etiketli uzatmasında; 229 hastada adalimumab tedavisine devam edilmiş ve 237 hastada adalimumab’dan ABP 501'e (ADM / ABP 501) geçiş yapılmıştır. İlaçla ilişkili advers olaylar ve ADA pozitifliği her iki grupta benzer oranlarda gözlenmiştir (14).

İkinci bir adalimumab biyobenzeri BI 695501’in uzatma çalışmasında; RA hastaları adalimumab tedavisine devam eden (adalimumab / adalimumab; n = 148) veya BI 695501'e geçiş (adalimumab / BI 695501; n = 147 ) şeklinde randomize edilmiştir. Her iki grupta 1. yılda benzer etkililik, tolere edilebilirlik ve anti ilaç antikoru (ADA) pozitiflik oranı gözlenmiştir (34).

Üçüncü bir adalimumab biyobenzeri SB5'in RA hastalarında uzatma çalışmasında; hastalar adalimumab tedavisine devam eden (n = 129) ve 24. haftadan 50. haftaya kadar SB5'e geçiş (n = 125) şeklinde randomize (1:1) edilmiştir. 52. haftada tedavi grupları arasında karşılaştırılabilir etkililik ve güvenlilik profili gözlenmiştir (35).

Adalimumab için diğer üç biyobenzer adayın (FKB327, GP2017 ve CHS-1420) etkililik, güvenlilik ve immünojenisitede adalimumab ile biyobenzerliği gösterilmiştir. Her birinin ayrı adalimumab ile devam veya biyobenzer geçiş şeklindeki randomize edildiği faz III RKÇ’lerde, adalimumab ile biyobenzer adaylar arasında etkililik, güvenlilik profilleri ve immünojenisite açısından klinik olarak anlamlı bir fark saptanmamıştır (36).

Rituksimab (RTX) biyobenzerleri
RTX'ten CT-P10'a geçişin RA hastalarında etkililiği ve güvenliliği Faz I RKÇ'nin açık uçlu uzatmasında değerlendirilmiştir. Bu çalışmada sürekli RTX alan bir tedavi grubu yoktur. Açık uçlu uzatmasında, CT-10'a (n = 20) geçen ve CT-10'a (n = 38) devam eden hasta grupları arasında, 24. haftada etkililik ve güvenlilik açısından fark saptanmamıştır (37). RA hastalarında RTX’ten CT-P10'a tek bir geçişin yapıldığı başka bir çalışmada; Faz III RKÇ’de 48. haftayı tamamlayan RA hastaları RTX veya CT-P10 alan hastalar olmak üzere randomize (1:1) edilmiştir. 24. haftada başlangıca göre hastalık aktivitesinde değişim ve yanıt oranları benzerdir. Geçiş sonrası izlemde gruplar arasındaki advers olay sıklığı ve immünojenisite profillerinde belirgin bir değişiklik gözlenmemiştir (38). RTX’ten GP2013’e geçiş yapılan RA hastalarında, güvenlilik ve immünojenisitenin değerlendirildiği diğer bir çalışmada; hastalar RTX’e devam eden (n = 54) veya GP2013'e geçişin (n = 53) şeklinde randomize edilmiştir. 24 haftalık izlemde advers olay sıklığı ve immünojenisite gelişimi gruplar arasında benzer bulunmuştur (39).

RTX'ten biyobenzer BCD-020'ye tek geçişin yapıldığı diğer bir çalışmada; 6 aylık RKÇ periyodundan sonra, aktif RA hastaları iki gruba ayrılmıştır. Hastaların yarısında RTX'e devam edilmiş ve diğer yarısında BCD-020'ye geçiş yapılmıştır. 48. haftada etkililik ve advers olaylar sıklığı her iki grupta benzerdir. Hiçbir hastada ADA pozitifliği gelişmemiştir (40).

NOR-SWITCH Çalışması:
Norveç hükümeti tarafından finanse edilen NOR-SWITCH çalışması RA, AS, psöriatik artrit (PsA), ülseratif kolit, Crohn hastalığı ve kronik plaklı psöriazisli 481 hastada INX’ten CTP13’e tıbbi olmayan geçişleri incelemek için yapılan, ilk randomize, çift kör, noninferiorite faz IV çalışmadır. Çalışmada farklı inflamatuvar hastalıklardaki tedavi grupları arasında noninferioriteyi göstermekten ziyade, her bir hastalığa özgü alevlenme kriterleriyle tedavi gruplarında alevlenme olup olmadığını değerlendirmek için tasarlanmıştır. NOR-SWITCH çalışmasında farklı hastalık gruplarındaki alevlenme oranı, INX’ten CT-P13’e geçiş, önceden belirlenmiş %15’lik bir düşüklük marjına göre, INX ile tedaviye devam etmekten non-inferior olarak bulunmuştur. Tedavi gruplarında bildirilen advers olay veya ciddi advers olay sıklığı benzerdir. Çalışma sırasında ölüm ya da beklenmeyen bir ciddi advers olay bildirilmemiştir. İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar nedeniyle ilaç kesilmesi INX grubunda daha fazla gözlenmiştir. CT-P13 ve INX grupları arasında immünojenisite, serum ilaç konsantrasyonları ve ADA gelişimi açısından anlamlı farklılık gözlenmemiştir. İlaçta kalım CTP13 grubunda INX grubuna kıyasla daha düşük olup, düzeltilmiş mutlak risk farkı %3,4’tür. Bu farkın nosebo etkisi ve diğer karıştırıcı faktörlerle ilişkili olabileceği belirtilmiştir (17).

Yukarıdaki bahsedilen çalışmaların çoğu (EGALITY hariç) referans ilacından biyobenzerine sadece tek bir geçişi içermektedir. Bununla birlikte, orijinal biyolojik ilaç ve biyobenzerleri arasındaki alternatif olarak değişimin etkililik ve güvenliliğinin kesin olarak belirlenebilmesi için en az iki değişime ihtiyaç olduğu varsayılmaktadır. Bu nedenle, sadece tek bir geçiş içeren çalışmaların sonuçlarını yorumlarken, tam olarak değiştirilebilirliği yansıtmadığı göz önünde bulundurulmalıdır.

Gerçek Yaşam Verileri
INX biyobenzeri CT-P13'e geçişle ilgili ilk gerçek yaşam verisi Finlandiya’da yayınlanmıştır. Medyan 11 yıllık sürede INX'ten CT-P13'e geçen farklı inflamatuvar hastalıkları olan 39 hasta prospektif olarak ortalama 13 ay izlenmiştir. CT-P13'ün iyi tolere edildiği, güvenli olduğu ve INX'e benzer klinik etkililiğe sahip olduğu bildirilmiştir (41). CT-P13 grubunda ilaç kesilmesi sübjektif nedenlerden veya muhtemel nosebo etkisinden dolayı daha çok gözlenmiştir.

Değiştirilebilirlik konusunda ilk ve en büyük gerçek yaşam verisi DANBIO çalışmasına dayanmaktadır. Çalışmaya daha önce altı yıldan uzun süreli INX ile tedavi edilen inflamatuvar artritli 802 hasta dahil edilmiştir. 3 aylık hastalık aktivitesi ve alevlenmesi geçişten etkilenmemiştir. CT-P13 grubunda 1 yıllık takipte düzeltilmiş ilaçta kalım (%84), Danimarka tarihi INX kohortuna ve NORSWITCH (%96) çalışmasına kıyasla daha düşüktür (18). Biyobenzer ilaçta kalımda göreceli düşüklük, hasta popülasyonlarının farklılığı ve RKÇ’lere kıyasla gerçek yaşam verilerindeki nosebo etkisiyle ilişkili olabilir.

Fransa’da yapılan, tek merkezli bir çalışmada; kronik inflamatuvar hastalığı (Romatizmal, IBH) olan ve uzun süredir INX ile tedavi edilen 260 hastada, INX'ten CT-P13'e geçiş yapılmıştır. 34 haftalık izlemde CT-P13’te kalım oranı %77’dir. İlaçta kalım oranının diğer çalışmalara göre düşük olması, hasta grubunun farklılığı ve IBH'li hastalarda RA veya aksiyel SpA hastalarına göre daha az alternatif tedavinin olmasıyla ilişkilendirilmiştir. Hastaların çoğunda değişim sonrası etkililik kaybı olmamıştır (42).

Diğer bir Fransız çalışmasında; romatizmal hastalığı olan 89 hastada INX'ten CT-P13'e geçiş sonrası gerçek yaşam verileri bildirilmiştir. Ortanca 33 haftalık takipten sonra, hastaların CT-P13 tedavisinde kalım oranları %72'dir. Bu oran, iki farklı kontrol grubundan (CT-P13'e direkt başlanan INX naif hastalar (%88) ve INX ile tedavi edilen tarihi kohorttan (%90) anlamlı derecede düşüktür. CTP13'e geçişi kabul eden hastaların yaklaşık yarısı (%44), aktivite skorları kötüleşmeden, sübjektif yakınmalara bağlı olarak INX tedavisine tekrar geçmeyi talep etmiştir. Bu da biyobenzer tedavinin (CTP13) etkisizliğinden ziyade, olumsuz algılanmasından kaynaklanmaktadır (nosebo etkisi). Gerçekte klinik aktiviteleri olmayan hastaları dışladıktan sonra, geçiş yapılan hasta popülasyonu ve kontrol kohortlarının ilaçta kalım oranları benzer bulunmuştur (43).

Hollanda’da yapılan, prospektif bir kohort çalışmasında, klinik pratikte INX'ten CT-P13'e geçiş yapan romatizmal hastalıkları olan 222 hastada ilaçta kalım, etkililik, farmakokinetik, immünojenisite ve güvenlilik değerlendirilmiştir. CT-P13'e geçiş yapan 196 hastanın, yaklaşık %25’i altı aylık bir takip süresinde ilacı kesmiştir. İlacın kesilmesi, objektif belirti ve bulgulardan ziyade, eklem hassasiyeti, hasta global değerlendirme ve sübjektif advers olaylardan kaynaklanmıştır. Ciddi advers olaylar, infüzyonla ilişkili reaksiyonlar gruplar arasında benzerdir. Bu çalışmada, CT-P13'e geçişin etkililik, farmakokinetik, immünojenisite ve güvenlilik açısından INX tedavisine devam etmekten daha düşük olmadığı, ancak sübjektif sağlık şikayetleri nedeniyle CT-P13'ün kesilme oranının arttığı bildirilmiştir (nosebo etkisi) (44).

“Nosebo” etkisi, hastaların genellikle olumsuz beklentilerinden kaynaklanan, terapötik müdahalelerden bağımsız olarak hastanın semptomlarının indüklenmesine veya kötüleşmesine neden olabilen, plasebonun tersi olarak da bilinen negatif etkilerdir (10,43). Nosebo etkisi az bilinen bir fenomendir; ancak biyobenzerlerle yeniden gündeme gelmiştir. Klinik pratikte, tıbbi olmayan geçişler nosebo etkisi yapabilir. Hastanın ve hekimin kör olduğu klinik geçiş (switching) çalışmalarında biyobenzerlerin güvenlilik ve etkililik açısından orijinal ilaçtan farklı olmadığı gösterilmiştir. Ancak klinik uygulamada ve gerçek yaşam verilerinde, maskeleme meydana gelmez ve hem hasta hem de hekimler, potansiyel olarak nosebo etkisine neden olabilen tedavi değişikliğini bilir. Klinik uygulamada ve gerçek yaşam verilerinde hastalar tarafından bildirilen, ancak tam olarak açıklanamayan bazı advers olayların nedeni olduğu düşünülmektedir. Hekimlerin bilgi eksikliğinin giderilmesi ve hekimlerin hastalarla biyobenzer ilaçlara geçiş yapma konusunda uygun şekilde iletişim kurması, “nosebo” etkisini önlemenin en etkin yoldur. Biyobenzer kullanımı giderek artacağından bu etkinin farkında olmak ve yönetimini yapmak ihtiyacı da giderek artacaktır (10,45).

Referans biyolojik ürün ve biyobenzer ürünlerin birbirinin yerine geçebileceği ve değiştirilmesinin uygun olup olmadığı konusunda önemli tartışmalar vardır. Ayrıca, değişim (switch), değiştirilebilirlik (interchangeability) ve ikame gibi farklı terimlerin kullanılması da bazı karışıklıklara neden olmaktadır. Biyolojik naif veya referans biyolojik ürün naif hastalar biyobenzer ürün kullanımı için en önemli aday popülasyondur. Ancak, referans biyolojik üründen medikal olmayan nedenlerle biyobenzer ürüne geçiş konusu hem sağlık otoritelerinde hem de hekimlerde hâlâ netleşmemiştir.

Düşük maliyet ve artan erişim, biyobenzer ürünlerin daha fazla kullanılmasına yol açabilir. Biyobenzerliğe geçiş konusunda özel bir kılavuz yoktur ve klinik pratikte bir biyobenzer ilaca geçişi yönlendirecek kanıtlar sınırlıdır. Bölüm VIII’de yer alan İyi Farmakovijilans uygulamalarına dikkat edilmesi kritik bir öneme sahiptir.

KAYNAKLAR